Lehetséges, hogy a funkcionális gasztointesztinális betegségek immunbetegségek? Valójában nem a feji, hanem a bélagyat tarthatjuk az első agynak? Mennyire okos a bél? Mi a szerepe az agyi idegsejtnövesztő faktornak az IBS kialakulásában? Mit keres a rengeteg ACE2-receptor az enterocitákban? A válaszok kiderülnek az elmúlt két évben megjelent neurogasztroenterológiai témájú tanulmányokat bemutató körképünkből, míg egy irodalomtörténeti-történelemtudományos bestseller ismertetésével a tudományág megszületésének kulturális kontextusára hívjuk fel a figyelmet.

A neurogasztroenterológia kifejezéssel először 1999-ben, a Funkcionális Gasztroenterológiai Zavarok Róma II kritériumrendszerében találkozhattunk, írja Douglas Drossman a funkcionális gasztrointesztinális betegségek történetét bemutató tanulmányában. (1) A híres 2016-os Gastroenterology-cikk a funkcionális gasztrointesztinális betegségeket (functional gastrointestinal disorder/FGID) már az emésztőrendszer és az agy közötti interakció (bél-agy tengely) zavaraiként tárgyalja. Drossman a funkcionális gasztrointesztinális betegséget motilitási problémákkal, viszcerális hiperszenzitivitással, módosult mukózális és immunfunkcióval, megváltozott bélmikrobiommal és módosult központi idegrendszeri ingerfeldolgozással járó morfológiai-fiziológiai rendellenességként definiálja.

A biomedicina és az orvosi technológia 20. századi sikerei következtében a patofiziológiai vizsgálódások egy ideig háttérbe szorították a beteg közvetlen megfigyelését, de a biomedicina a pszichoszociális szempontok figyelmen kívül hagyása miatt nem volt eredményes az FGID értelmezésében és kezelésében sem. A sikert a biomedikális koncepció holisztikus kitágítása, a bio-pszicho-szociális modell George Engelhez fűződő megalkotása hozta el, ami szerint a betegség a különböző alrendszerek több szinten megvalósuló interakciója következtében alakul ki. A gasztroenterológiában ma a FGID (ezen belül pedig az irritábilis bél szindróma/IBS) a leggyakoribb diagnózis, aminek kezelése is az alrendszerek (biológiai, pszichológiai, szociális) figyelembevételével és interakciójuk befolyásolásával valósítható meg.

Az enterikus idegrendszer betegségei

A Gastroenterology cikke (2) a Róma Alapítvány globális (6 kontinens 33 országára kiterjedő) felmérése alapján 22-féle FGID prevalenciájáról számol be. Összességében az internetes felmérés 40,3%-os, a háztartásokat követő felmérés 20,7%-os prevalenciát mutatott ki, a Róma III kritérium szerint az internetes felmérésben részt vevők 4,1%-a, a háztartási felmérésben részt vevők 10,1%-a volt IBS-beteg. A Róma IV kritérium alkalmazásával alacsonyabb IBS-prevalencia adódott: 1,5%, illetve 3,5%. Vagyis világszerte minden harmadik-ötödik ember küzd FGID-del, azonban a „bélagy” (második agy) szerepét az emberi egészség-betegség folyamataiban még ma sem veszik kellően figyelembe, írja a Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology; az összefoglaló közlemény (3) hangsúlyozza: azért is hiba a bélagy szerepének és az emésztőrendszerrel kapcsolatos panaszoknak a negligálása, mert a bélagy nemcsak a veleszületett enterikus neuropathiák (pl. Hirschsprung-betegség), valamint a gyulladásos és funkcionális bélbetegségek kialakulásában játszik központi szerepet, hanem számos szisztémás megbetegedésben is. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a bélagy kóros működése hozzájárul a neurodegeneratív betegségek (amiotrófiás laterálszklerózis, Alzheimer- és Parkinson-kór, szklerózis multiplex) és az idegrendszeri fejlődési zavarok (pl. autizmus) kialakulásához, sőt részt vesz a különféle rákok és a cukorbetegség kóreredetében is. A gasztrointesztinális tünetek komolyan vétele számos szisztémás betegség korai diagnózisát könnyítené meg, sőt a korai célzott kezeléssel a Parkinson-kór kifejlődése is megakadályozható volna.

A stressz hatása a bél-agy tengelyre

A transzdiszciplináris kihívást hangsúlyozza a Psychoneuroendocrinology tanulmánya (4) is, ami áttekinti a stressz és a bél-agy tengely szerepét a funkcionális és a krónikus gyulladásos gasztrointesztinális (GI) betegségek kialakulásában. A szerzőknek az a célja, hogy közelebb hozzák egymáshoz a neurogasztroenterológiát, illetve a pszichoneuroendokrinológiát és a pszichoneuroimmunológiát. Mint írják, a stressz a funkcionális és a krónikus gyulladásos GI betegségek (Crohn-betegség, colitis ulcerosa) kialakulásában egyaránt fontos szerepet játszik, így e két különböző betegségcsoport ebből a szempontból együtt tárgyalható, a gasztrointesztinális rendszer a multidiszciplináris idegtudomány perspektívájából integrálható. Az agyban jelentős átfedés van a stresszt, az érzelmeket és a viszcerális fájdalmat kezelő területek között, és a stressz hatására közvetlenül is módosul az enterális idegrendszer működése, ezen keresztül pedig a GI rendszer szenzorimotoros, neuroendokrin, továbbá immunműködése és permeabilitása is. Ez, és a számos közös kockázati tényező az oka annak, hogy az IBD-betegek a klinikai remisszió során IBS-szerű tüneteket tapasztalhatnak, továbbá oka annak is, hogy a krónikus stressz, a szorongás és a depresszió (ez utóbbiak a FGID gyakori komorbiditásai) tünetei és a GI tünetek súlyossága között korreláció figyelhető meg. Az IBD-betegek 70%-a úgy véli, hogy betegségét nagyban befolyásolja a stressz, ami ördögi kört beindítva nemcsak az IBD kialakulásához és fellángolásaihoz járul hozzá, de a betegségteher tovább fokozva a stresszt maga is hozzájárul pl. a bél mikrobiomjának módosulásához.

A mikrobióta-bél-agy tengely 2010-es években kialakult koncepciója is hangsúlyozza a stressz hatására módosuló mikrobiom-összetételt és az ennek hatására módosuló metabolizmus szerepét a neuropszichiátriai betegségek kialakulásában, ezáltal újabb bizonyítékot jelent az agy és a bél közötti kapcsolat kétirányú működésére. A szerzők hozzáteszik: a kezelés komplex módon működhet: egyrészt a perifériás mechanizmusok célbavételével (pl. probiotikumok), másrészt centrális hatással, pl. kognitív viselkedésterápiával. Ez utóbbi hatékonysága IBS-ben bizonyítja, hogy az agy mellett a bélagy is rendelkezik memóriával, sőt tanulni is képes.

Az okos bél és az agy, mint enkefalizált enterális idegrendszer

A bélagy tanuló-, emlékező- és felejtőképességét mutatja be részletesen az Acta Physiologica cikke (5), ami arra a kérdésre keresi a választ, hogy mennyire okos a bél. Michael Schemann és munkatársai a néhány százmillió neuronból álló bélagyi hálózatban megfigyelhető habituáció, szenzitizáció, kondicionált viselkedés és hosszú távú facilitáció folyamataiból (pl. neuroplaszticitás, szinaptikus változások, módosuló neuronális szenzitivitás, étrend hatására megváltozó információfeldolgozás, fertőzés után akár évekkel kialakuló IBS) vonják le azt a következtetést, hogy igen, kimondhatjuk: a bél okos, és a klinikusoknak fejtörést okozó számos betegség a bélagyi memória zavaraival magyarázható. Szerencsére a bélagy felejteni is képes: a posztinfekciós IBS pl. általában 5 éven belül elmúlik. A tanulmány arra is felhívja a figyelmet, hogy bár minden központi idegrendszerrel rendelkező állatnak van enterális idegrendszere, ez fordítva nem igaz. Vagyis valójában a bélagyat tarthatjuk az első agynak, amiből enkefalizált enterális idegrendszerként fejlődött ki a feji agy.

A bél-agy kapcsolat a társadalom szemében

A biomedicina 19. századi megszületését óriási érdeklődés övezte, ezen belül a gasztrointesztinális egészség és betegség kérdései kiemelten foglalkoztatták a kor társadalomtudósait, íróit, költőit és átlagembereit egyaránt, írja 11 kiváló esszét tartalmazó könyvében Mathias Manon és Alison Moore (21). A történészek kifejtik: a nyugati kultúra figyelme a 19. században a bél-agy kapcsolat felé fordult, minden irányból feszegetni kezdték az emésztés és a jóllét összefüggéseit, a kapcsolatos metaforák elárasztották az etnográfia, a politika, a teológiai és a szépirodalom területeit. Csak néhány példa: Balzac Pons bácsi című novellájában a bélre utalva feltűnik a második agy kifejezés, a francia burzsoázia szótárában a valódi intellektust képviselő gyomor legyőzi az arisztokrata agyat, Walt Whitman (álnéven) csak húst tartalmazó étrenddel harcol Sylvester Graham vallásos-vegetariánus mozgalma ellen, és a bécsi századvég ráfixálódik az egyéneknek az emésztőrendszer alsó szakaszához és a széklethez való viszonyára, ami miatt nem csak Freud gondolta úgy, hogy ez a viszony határozza meg a társadalmi osztályok illemszabályait, sőt magát a társadalmi haladást is. A bél és az intuíció, illetve az emésztés és az érzelmek közötti kapcsolattal foglalkozó kreatív kulturális képzelet, valamint az iparosodó városok kolerajárványai és az ekkor kiépülő szennyvízelvezető rendszerek teremtették meg azt a kontextust, amiben aztán a 20. századi neurogasztroenterológia eredményei megszülethettek.

Részben tehát a stressz váltja ki a bélagy betegségeit, a bélmikrobiom zavara neuropszichiátriai betegségeket okozhat, ráadásul a bélagy tanulni és felejteni is képes: nem csoda, hogy a pszichiátria élen jár a neurogasztroenterológiai kutatásokban. A Frontiers of Psychiatry című szaklap márciusban egy egész számot szentelt az enterális és a központi idegrendszer közötti kapcsolat vizsgálatának (6). A szerkesztők kifejtik: az elmúlt évtizedben exponenciálisan nőtt a bél-agy interakció betegségeivel foglalkozó közlemények száma. Mivel kiderült, hogy az IBS számos DNS-metilációs változással jár együtt (a vér mononukleáris sejtjeiben és a vastagbélmukózában), hipotéziseinkben már nem is csak a bél-agy tengely, sőt nem is csak a mikrobiom-bél-agy tengely szerepel, hanem ma már mikrobiom-tápanyag-metabolizmus-epigenetika tengelyről is beszélhetünk.

Neuropszichiáterek az IBS-sel együtt járó epigenetikai változások mellett a mikroRNS-ek és a hosszú nem kódoló RNS-ek IBS-sel szövődő neuropszichiátriai kórképek kialakulásában betöltött etiopatológiai szerepét is tanulmányozni kezdték. (7) Az alapkutatás slágere pedig a különböző típusú és elhelyezkedésű enterális ideg- és gliasejtek egysejt-RNS-szekvenálása (8), ami a remények szerint a bélagy kódjának feltörését és az enterális idegrendszer evolúciós fejlődésének rekonstruálását is lehetővé teheti.

Más idegtudósok funkcionális MRI-vizsgálatokkal az agyi nyugalmi vagy alaphálózat (Default Mode Network/DMN) működését vizsgálják funkcionális GI betegségekben, és kimutatták, hogy a homeosztatikus ingerek megváltozott feldolgozása a bal oldali cingulum és a kiegészítő motoros area változásaiban érhető tetten (9). Mások a viszcerális fájdalom és a figyelmi fókusz irányíthatóságának kapcsolatával (10) vagy a stressz által fokozott percepció és a székelési ingerrel kapcsolatos memória közötti összefüggésekkel (11) foglalkoznak. Egyre több kutatás vizsgálja az IBS és az agyi neurotróf faktor (brain-derived neutrophic factor/BDNF) vastagbélmukózában mért koncentrációja közötti összefüggést, így kiderült például, hogy a hasmenéses altípusú IBS-ben szenvedő férfiakhoz képest a nők esetében magasabb ennek a fehérjének az expressziója. (12) A tematikus lapszám egyéb cikkei az IBS-betegek között megfigyelhető nagyobb szorongás-, depresszió- és evészavar-prevalenciával (13), a diétás megközelítés lehetőségeivel (ezen belül a FODMAP diéta hatékonyságával [FODMAP: fermentálható oligo-, di-, monoszacharidok és polyolok]) (14), illetve az IBS pszichoterápiás kezelési opcióival (15) foglalkoznak. Az eddig említett kognitív viselkedésterápia, valamint a pszichoedukáció és az önsegítő csoportok mellett bizonyítottan hatékony gyógymód a pszichodinamikus pszichoterápia, a hipnoterápia, a tudatosságalapú megközelítés és a relaxációs kezelés is; a szerzők hangsúlyozzák: a pszichoterápiának fontos szerepet kellene játszania az IBS és a többi funkcionális gasztrointesztinális betegség kezelésében.

Autoimmun GI neurológia és enterikus neuroimmun-szabályozás

A pszichiáterek és neurológusok mellett leginkább az immunológusok vesznek részt a gasztroenterológusokkal folytatott transzdiszciplináris együttműködésben. Az Immunological Medicine című szaklapban az autoimmun gasztrointesztinális diszmotilitást (AGID) a klinikai immunológia és a neurogasztroenterológia közötti interfészt felmutató betegségként tárgyalják (16). A szerzők felteszik a kérdést: Lehetséges, hogy a funkcionális gasztrointesztinális betegségek az AGID egyik altípusát jelentik? A FGID-ek ugyanis atópiával és autoimmun reumatológiai betegségekkel járnak együtt; a táplálékallergia, a pszoriázis és a reumatoid artritisz az IBS, míg az asztma és a táplálékallergia a funkcionális diszpepszia független rizikótényezői. Az immunmediált autonóm diszfunkcióként számontartott AGID klinikailag heterogén kórkép, a GI rendszer bármelyik szakaszán jelentkezhet. Jellemzője a bélfali ganglionok acetilkolin-receptorai ellen ható autoantitestek jelenléte. Gyakran paraneopláziás szindrómát kísér, ilyenkor a tumorsejtek által expresszált neuronális antigének ellen szekretált antitestek adnak keresztreakciót a bélfal neuronsejtjeivel, és ez eredményezi az autonóm diszfunkciót. Shunyaka Nakane és munkatársai azzal is érvelnek elméletük mellett (a FGID-ek az AGID egyik altípusát jelenthetik), hogy bemutatják: a szisztémás autoimmun betegségek jelentős része GI betegségekkel jár együtt (így pl. a reumatoid artritiszen kívül a Sjögren-szindróma, a szisztémás szklerózis és a szisztémás lupusz eritematózus vagy a már említett Parkinson-kór és autizmus is). A szerzők hangsúlyozzák: minden országban érdemes volna felmérni a FGID-betegek körében előforduló autoimmun vagy allergiás állapotok incidenciáját.

A Trends in Immunology sokat foglalkozik az enterikus neuroimmun-szabályozás mechanizmusával (17). Mint írják, az enterális idegrendszer alapvető fontosságú immunológiai szenzoros platform, aminek szoros kapcsolata van a mukózális barrierrel. A gyulladásos válaszhoz a bélagy nemcsak immunmodulátoros neuropeptidek és neurotranszmitterek expressziójával járul hozzá, de gyulladásos citokineket is termel, azaz a veleszületett immunrendszer lényegi szereplője. Mint ilyen, a bélagy a mukózális barrier homeosztázisának koordinálásán kívül az antimikrobiális programot beindító interleukin-18 termelésével az invazív bakteriális fertőzések elleni védekezésben is részt vesz.

Az Allergy márciusi száma áttekintést közöl a makro- és mikrotápanyagok, valamint a bélmikrobiom és a mukózális barrier közötti interakciók zavarairól és lehetséges terápiájukról ír (18). Az áttekintés megállapítja: ezen interakciók alapvetően befolyásolják az elmúlt évtizedben gyorsan növekvő prevalenciával jelentkező krónikus immun és metabolikus betegségeket, így a gyulladásos bélbetegség, elhízás, diabétesz vagy asztma kialakulását és progresszióját egyaránt.

Covid-19 után a funkcionális GI betegségek új hulláma várható

Hogyan érintette a Covid-19 a funkcionális GI betegeket? A kérdésnek olasz gasztroenterológusok jártak utána; vizsgálatuk szerint, ami a lezárások 45. napja után kérdezett rá a betegek állapotára, a karanténban 36,4%-uk GI tünetei javulását élte meg, és csak 13,6%-uk állapota rosszabbodott. (19)

Februárban már áttekintő közlemény is ismertette a SARS-CoV-2-infekció neurogasztroenterológiai implikációit. (20) Mint Giovanni Marasco és munkatársai írják, a vírus a bélepitélsejtek angiotenzinkonvertáló enzim 2/ACE2-receptorain keresztül is be tud jutni a szervezetbe, és az ACE2-receptor-expresszió az emberi szervezetben épp az enterocitákban a legmagasabb. Ennek oka, hogy az ACE2-receptorok a renin-angiotenzin rendszerben betöltött szerepükön kívül az intesztinális aminosav-homeosztázis és a bélmikrobiom szabályozásában is részt vesznek. Nem csoda tehát, hogy a Covid-19 a betegek ötöde esetében GI vagy hepatikus manifesztációval jelentkezik, leggyakrabban hasmenéssel és ízérzési zavarral, továbbá hányingerrel, hányással, hasi fájdalommal (ráadásul számos Covid-ellenes gyógyszer is GI tüneteket okozhat). A Covid-betegek 15%-a esetében a légúti tüneteket megelőzve egyenesen a hasmenés az első tünet, és a betegek egy nem elhanyagolható alcsoportjában (a GI tüneteket mutató Covid-betegek mintegy ötödében) a Covid légúti és szisztémás tünetek nélkül, csak emésztőrendszeri panaszokkal jelentkezik. A SARS-CoV-2 által okozott diszbiózis ráadásul a gyulladásos válasz fokozásával a citokinvihar kialakulását is elősegítheti, a hepatociták ACE2-receptorai miatt májkárosodás is előfordulhat, sőt ritka esetekben GI vérzést és trombózis talaján kialakult ischaemiás colitist is leírtak.

Egyre több bizonyíték támasztja alá, mutat rá az összefoglalás, hogy a vírus fekális-orális útvonalon is átadható. A virális RNS a betegek fele esetében mutatható ki székletmintából, akár 12 nappal azután is, hogy a légúti minták már negatívak. Az erős neuroinvazív tulajdonságú SARS-CoV-2 – a herpes- és influenzavírusokhoz hasonlóan – nemcsak az agyidegeken vagy a vér-agy gáton keresztül, de az enterális idegrendszert kapuként használva, neurogén transzmisszióval is elérheti az agyat.

Marasco és munkatársai felhívják a figyelmet: az akut fertőzéses gasztroenteritisz az IBS és a funkcionális diszpepszia kialakulásának legerősebb ismert rizikófaktora, ráadásul ezen belül is a virális gasztroenteritisz vezet leggyakrabban posztinfekciós IBS-hez (a posztinfekciós funkcionális tünetek kialakulásának rizikófaktorai: női nem, súlyos enteritisz, stressz, antibiotikum-használat a fertőzés alatt). A SARS-CoV-2-fertőzés a jelenlegi feltételezések szerint tízszeresre növeli a posztinfekciós IBS kockázatát, és a Covid-19 miatti diszbiózis és stressz tovább fokozza a funkcionális GI betegségek kialakulásának esélyét.

Legfontosabb megállapítások:

• A funkcionális gasztrointesztinális betegségek/FGID az emésztőrendszer és az agy közötti interakció (bél-agy tengely) zavarai.
• Világszerte minden harmadik–ötödik ember küzd FGID-del.
• Az enterikus idegrendszer kóros működése központi szerepet játszik a gyulladásos és funkcionális bélbetegségek kialakulásában, továbbá hozzájárul a neurodegeneratív betegségek, az idegrendszeri fejlődési zavarok, valamint a különféle rákok és a cukorbetegség kóreredetéhez is.
• A stressz a funkcionális és a krónikus gyulladásos GI betegségek kialakulásában egyaránt fontos szerepet játszik.
• A bélagy tanuló-, emlékező- és felejtőképességgel bír.
• Az enterikus idegrendszer a veleszületett immunrendszer lényegi szereplője.
• A bél-agy tengely zavarai a biológiai, pszichológiai és szociális alrendszerek, és interakciójuk befolyásolásával kezelhetők.
• A pszichoterápiának fontos szerepe van az IBS és a többi funkcionális gasztrointesztinális betegség kezelésében.
• A bél-agy tengely mellett ma már mikrobiom-bél-agy tengelyről és mikrobiom-tápanyag-metabolizmus-epigenetika tengelyről is beszélhetünk.
• A Covid-betegek 15 százalékánál a légúti tüneteket megelőzve a hasmenés az első tünet; a GI tüneteket mutató Covid-betegek ötödében a Covid légúti és szisztémás tünetek nélkül, csak emésztőrendszeri panaszokkal jelentkezik.
• A Covid-19 után a funkcionális GI betegségek új hulláma várható.

Neurogastroenterology & Motility – érdekességek a neurogasztroenterológiával és bélmotilitással foglalkozó európai szakmai társaság folyóiratából

A gasztrointesztinális operáción átesettek 30%-a éli át a GI motilitászavar egyik legsúlyosabb formáját, a posztoperatív ileuszt. A szimpatikus idegi útvonalak aktiválódásával járó paralitikus ileusz kialakulásában központi szerepe van a bélfali masztociták által generált leukocitainfiltrációnak, ami a viszcerális afferens idegrostok hosszú távú szenzitizációját eredményezi. (22)
A szisztémás eritropoietinkezelés rágcsálómodellben vizsgálva a paralitikus ileusz ígéretes terápiájának bizonyult: a multifunkcionális szövetvédő, potens gyulladásgátló és antioxidatív hatású EPO segíti a bél diszmotilitásának oldódását. (23)
Jóval magasabb a gasztroenterológusuk iránti bizalom azokban a betegekben, akik nem keresnek bélbajukkal kapcsolatos információt az interneten. (24)
Egy speciális orvos-beteg kapcsolatot felmérő skála kifejlesztésével mérhetővé váltak a gasztroenterológusok interperszonális képességei. (25)
Funkcionális diszpepsziában szenvedők esetében gyakrabban előfordul internalizált stigma férfiak, alacsonyabb iskolázottsággal bírók, egyidejűleg depresszióban vagy szorongászavarban szenvedők körében. (26)
A funkcionális bélbetegségekkel kapcsolatos stigma megszüntetéséhez betegnek és egészségügyi ellátószemélyzetnek egyaránt túl kell lépnie a test-elme dualizmus XVII. századból itt ragadt, Descartes-tól eredeztethető hibás koncepcióján. (27)

Ikervizsgálattal kimutatták, hogy a kapcsolati feszültség és az alacsony támogatottság hátterében álló genetikai variációk ugyanazok, mint amik az IBS-hajlam hátterében is felfedezhetők, azaz a szociális feszültség és az IBS-betegségteher között nem annyira kauzális, mint inkább familiáris kapcsolat van. (28)