A mikroszkópos colitis (MC) az ismeretlen eredetű idült vastagbélgyulladások jól definiált csoportja, amelyeket az idült vagy intermittáló vizes, nem véres hasmenés, endoszkóposan (közel) ép nyálkahártya és jellegzetes szövettani eltérések jellemeznek. Két fő, morfológiailag gyakran átfedő altípus különíthető el: a lymphocytás colitis (LC) és a kollagénes colitis (CC), melyek mellett ún. inkomplett formák és ritka variánsok is előfordulnak. A patogenezisük máig tisztázatlan, de kockázati tényezők lehetnek bizonyos gyógyszerek, és társulhatnak más kórképekkel, mint a coeliákia és a gyulladásos bélbetegségek (IBD). Specifikus endoszkópos jelek hiányában a mikroszkópos vizsgálatnak kulcsszerepe van a kórismében, amelyhez a vastagbél adekvát mintavételezése és az endoszkópos és klinikai adatok korrelációja is szükséges; mindez a patológus és a gasztroenterológus szoros együttműködését igényli, amely az MC kóroki tényezőinek felderítésében is elengedhetetlen (pl. gyógyszeres anamnézis).

A szövettani diagnózis jobbára a rutin hematoxilin-eozin (HE)-festéssel is problémamentes, de az inkomplett formák, a nem reprezentatív mintavételből és a feldolgozás műtermékeiből eredő bizonytalanságok, valamint az MC-t utánzó gyulladások miatt speciális festések és immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatok segíthetnek.

Patológiai jellemzők

Az MC-k diagnosztikai kritériumairól és a mintavételi gyakorlatról több áttekintő tanulmány mellett az Európai Patológus Társaság (ESP) és az Európai Crohn és Colitis Társaság (ECCO) általi, az IBD-k szövettanáról szóló európai konszenzusban (2013), és a 2021-ben publikált, Európai Egyesült Gasztroenterológus Társaság (UEG) és az Európai Mikroszkópos Colitis Csoport (EMCG) általi európai ajánlásokban találunk útmutatást (irodalomjegyzék).

Endoszkópos vizsgálattal az LC és CC makroszkópos megjelenése hasonló, az esetek többségében eltérés nem észlelhető. Enyhe, nem specifikus diffúz vagy foltos vérbőség, vizenyő, érrajzolat-csökkenés, nyálkahártya-sérülékenység és exszudatív léziók előfordulhatnak. Eróziók, ill. felszínes fekélyek ritkán mutatkoznak. Az endoszkópos kép korlátozott értéke miatt a szövettani vizsgálat nélkülözhetetlen a diagnózis felállításában.

Lymphocytás colitis

Az LC legfőbb szövettani jellemzője a felszíni hám kóros intraepiteliális limfocitózisa (IEL), amely a hám enyhe károsodásával (mucindepléció, vakuolizáció, részleges hámlelökődés), és a lamina propria fokozott gyulladásos beszűrődésével jár, normális vagy minimálisan torzult cryptaszerkezet mellett (1. ábra). Szemben a CC-vel, subepithelialis kollagéndepozíció nincs jelen, vagy a kollagénsáv vastagsága nem éri el a 10 µm-t. A fokozott IEL típusosan a felszíni hámban mutatkozik, ahol a diagnosztikus határérték ≥20 lymphocyta/100 hámsejtet jelent (az ép vastagbélhámban <5 lymphocyta/100 hámsejt van). Az IEL a cryptahámban is emelkedett lehet, sőt van predomináns cryptahámot érintő típus is.

Fontos diagnosztikai kritérium az enyhe-mérsékelt felszíni hámkárosodás és a lamina propria emelkedett lobsejttartalma. A gyulladásos beszűrődés döntően lymphocytákból és plazmasejtekből áll, mely miatt a nyálkahártya az éphez képest sötétebb basophil (kék) festődésű. Az infiltrátumban nem ritkán eozinofil granulocyták és esetenként neutrofilek is lehetnek, enyhe cryptitist okozva. Mindeközben a nyálkahártya-szerkezet megtartott, a klasszikus IBD-re jellemző súlyos cryptadisztorzió vagy bazális plazmocitózis nem alakul ki. Az emelkedett IEL HE-festett metszeteken könnyen, gyenge nagyításon is felismerhető; az IEL pontos numerikus értékének meghatározására, vagy a hámbéli T-lymphocytákat kiemelő CD3 IHC-vizsgálatra csak bizonytalan, vagy az ún. inkomplett LC (LCi) esetében van szükség.

Ilyenkor az IEL számolását a crypták közötti felszíni hámban végezzük, a lamina propria nyiroktüszői közelében lévő hámfelszínt nem szabad figyelembe venni. Kiemelendő, hogy a ≥20 lymphocyta/100 colonocyta diagnosztikus kritérium kizárólag HE-festett metszeteken alkalmazható, mivel a CD3 IHC-vizsgálattal lényegesen több IEL detektálható, így a konszenzus által meghatározott fenti határérték alkalmazása álpozitivitást eredményezhet. Az izolált IEL a lamina propria gyulladásos beszűrődése vagy hámkárosodás jelei nélkül nem feltétlenül jelenti LC fennállását, mivel más betegségek is járhatnak emelkedett IEL-mintázattal.

Kollagénes colitis

A CC-t a nyálkahártya felszíni hámja alatt elhelyezkedő, vastag (általában >10 µm), amorf, hialinszerű kollagénlerakódás jellemzi, amelyhez  az LC-ben leírtakhoz hasonló egyéb szöveti jelek (hámkárosodás, emelkedett IEL és fokozott krónikus gyulladás)  társulnak. (1. ábra) 

A nyálkahártya-architektúra nem vagy csak minimálisan torzult. A subepithelialis kollagénsáv HE-festéssel könnyen észlelhető, általában 15–30 µm, de akár 70 µm vastagságú, a crypták közötti subepitheliumot érinti, és nem terjed ki a cryptahám alá. A kollagénsáv alsó széle szabálytalan, „megtépázott” megjelenésű, és a hialinos anyag belsejében gyakran csapdába esett kapillárisok, vörösvértestek és gyulladásos sejtek találhatók, amelyek jelenléte fontos differenciáldiagnosztikai jel más, szintén kollagénlerakódással járó gyulladásoktól való elkülönítésben. A kollagén vastagságának megítéléséhez fontos a jól orientált szövetminta, mert a tangenciális metszési sík miatt a kollagénréteg tévesen megvastagodottnak tűnhet. Bizonytalan esetekben a kollagénsáv kiemelésére speciális festések, mint pl. trikróm vagy pikroszíriuszvörös, vagy IHC-vizsgálat (pl. tenascin) alkalmazható. A felszíni hámkárosodás CC-ben gyakoribb és kifejezettebb, mint az LC-ben; a hámsejtek spontán lelökődése és a kollagén denudálódása nagyon jellegzetes. Fokozott IEL itt is megfigyelhető, de ritkán éri el a 20 IEL/100 colonocyta értéket. A lamina propriában subepithelialisan akcentuálódó fokozott gyulladásos beszűrődés alakul ki, amelynek összetétele az LC-hez hasonló, bár az eosinophilia kifejezettebb lehet. Enyhe cryptitis és cryptaabscessus, valamint Paneth-sejt metaplázia is kialakulhat, de cryptaszabálytalanság nincs vagy minimális.

Inkomplett mikroszkópos colitisek és morfológiai variánsok

Inkomplett mikroszkópos colitisről (MCi) akkor beszélünk, ha a betegek az MC típusos tüneteit mutatják, de szövettani vizsgálattal az LC vagy a CC kritériumai nem teljesülnek. Ennek megfelelően inkomplett kollagén colitis (CCi) esetén a kollagéndepozitum vastagsága >5 µm, de <10 µm, míg inkomplett lymphocytás colitis (LCi) esetén >10 IEL, de <20 IEL/100 colonocyta érték észlelhető; a fenti eltérések a nyálkahártya felső harmadára korlátozódó enyhe gyulladásos beszűrődésével társulnak. A hámkárosodás legtöbbször enyhe vagy hiányzik. Az IEL egzakt meghatározása ilyen esetekben fontos lehet, és a CD3 IHC-vizsgálat ajánlott, míg a kollagén azonosítására a kollagénfestések és a tenascin használható. Az inkomplett MC diagnózisa ennek ellenére nehéz, a túl- és aluldiagnosztizálás lehetősége egyaránt fennáll. Ismert, hogy az ép jobb colonfélben relatíve nagyszámú IEL lehet, és itt a lamina propria fiziológiásan is több lobsejtet tartalmaz, mint a bal colonfélben; ezenkívül a mucosa sejtdússágának értékelése erősen szubjektív. A túldiagnosztizálás kockázata akkor különösen nagy, ha a különböző colonszakaszokból származó biopsziák egy csőben érkeznek, így az eredetük (jobb vagy bal colonfél) nem határozható meg; probléma még a szövettani feldolgozás során rosszul orientált és tangenciálisan metsződött, vagy művileg károsodott minták értékelése. Emiatt a szövettani és a klinikai adatok korrelációja kiemelkedően fontos az MCi diagnosztizálásában: a tünetes betegek mintáinak szövettani revíziója hasznos lehet az alulértékelés veszélye miatt, ugyanakkor teljesen tünetmentes betegekben az MCi-re jellemző elérések nem feltétlenül jelentenek valódi betegséget.

Az inkomplett formák mellett az LC és a CC egyéb ritka szövettani variánsairól is említést tesz az irodalom. A cryptahámra korlátozódó LC („cryptal” LC) eseteiben a szignifikáns IEL kizárólag a cryptahámsejtek között mutatkozik, a felszínen az IEL normális. Az óriássejtes MC-t a nyálkahártyában CD68+ többmagvú óriássejtek jellemzik, egyebekben a szövettan típusos CC vagy LC képét mutatja. Mindkét variánsban a klinikum és az endoszkópia a klasszikus MC-hez hasonló. Pszeudomembranózus CC-ben a klasszikus CC elváltozásai mellett álhártyás exszudáció alakul ki. Ezek többségénél a széklettenyésztés, a parazitológiai vizsgálat és a Clostridioides difficile toxin kimutatása negatívak, a betegek a klasszikus CC tüneteivel jelentkeztek és a standard kezelésre jól reagáltak.

A mikroszkópos colitis szövettani differenciáldiagnózisa

MC-t utánzó legfontosabb kórképek a gyógyuló akut fertőzéses colitisek, gyógyszerindukált colitisek (pl. NSAID, immunellenőrzőpont-gátlók, olmesartan), valamint a klasszikus IBD-k. Ritkán irradiációs vagy ischaemiás colitis, amyloidosis és autoimmun enteropathia jöhet szóba. A klasszikus IBD-k és az MC közötti hasonlóságok elsősorban kezdődő vagy már kezelés alatt álló, remisszióban lévő IBD esetén okoznak problémákat. Mindezek alapján a beteg releváns klinikai adatai (endoszkópos lelet, klinikai tünetek, gyógyszeres anamnézis stb.) nagy segítséget jelentenek a leletező patológusnak a helyes diagnózis felállításában.

MIKROSZKÓPOS COLITIS infografika

A mikroszkópos colitisek mintavételi protokollja

A gyakorlatban fontos kérdés, hogy mely vastagbélszakaszokból és mennyi biopsziát kell venni az MC biztos megerősítéséhez vagy kizárásához. Számos közlemény foglalkozik az MC-ben észlelt elváltozások eloszlásával: CC esetén a jobb colonfélben a kollagénsáv vastagsága súlyosabb fokú a rectosigmoidalis régióhoz viszonyítva, míg LC-ben az IEL az egész vastagbélben kialakulhat, de az eloszlás gócos jellegű (ép területek mellett inkomplett és definitív MC-re utaló területek egy időben lehetnek jelen). A tanulmányok arra utalnak, hogy a kizárólag rectumból történő mintavétel nem kellően reprezentatív. A 2013-as ESP-ECCO guideline-ban az IBD és az MC biopsziás protokollja nem különbözik: ileokolonoszkópiás vizsgálat ajánlott, és minimum két biopsziát kell venni a terminalis ileumból, a jobb colonfélből, a colon transversumból, a colon descendensből, a sigmabélből és a rectumból; a levett mintákat régiók szerint külön-külön, feliratozott tárolócsövekben kell beküldeni szövettani vizsgálatra. EMCG általi 2021-es európai ajánlás szerint minden idült hasmenésben szenvedő betegben teljes ileokolonoszkópia javasolt, és történjen mintavétel legalább a jobb oldali és a bal oldali vastagbélből; ez az ajánlás azonban a biopsziák optimális számát nem határozta meg. Malik és munkatársai által nemrégiben publikált szisztematikus áttekintő tanulmányban arra a következtetésre jutottak, hogy az MC biztos diagnózisához legalább 6 mintára van szükség: 3 a colon ascendensből és 3 a colon descendensből.

Összefoglalás

Az idült vizes hasmenések hátterében az MC egyre gyakrabban kórismézett betegségcsoport, amely alatt az LC és CC, valamint ezek inkomplett formái különíthetők el. Az endoszkópos kép normális vagy nemspecifikus, így a diagnózist a mikroszkópos vizsgálat biztosítja. Az LC szövettani jellegzetessége a megnövekedett IEL, míg CC-ben megvastagodott subepitheliális kollagénsáv észlelhető. Az MCi-ben a klasszikus formák morfológiai kritériumai nem teljesülnek teljes mértékben, de a betegeknek típusos tüneteik vannak és a kezelésre reagálnak; ezek diagnózisa nagy odafigyelést igényel. Mivel az MC elváltozásai a vastagbél különböző szakaszain gócosan, nem egyforma súlyossággal jelentkeznek, legalább 3 mintát kell venni a jobb és további 3-at a bal colonfélből. Az MC szövettani differenciáldiagnosztikája széles, elsősorban gyógyszermellékhatásoktól, infekcióktól és a klasszikus IBD-ktől kell elkülöníteni. A releváns klinikai adatok megadása a szövettani kérőlapon a patológust nagyban segíti a helyes diagnózis felállításában.